在对新靶点、新机制的角逐日益内卷、研发成本剧增的背景下，无论大药厂还是新兴Biotech，皆需要直面低垂果子已被摘完、革命性技术需要基础研究长时间积累方可突破的现状。那么，从制剂角度切入会引领下一波创新潮流吗？

吸入制剂，是治疗呼吸系统疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺（COPD）和囊性纤维化等的首选给药方式，已被广泛应用于临床实践，2021年全球吸入制剂销售额逾500亿美金。然而，国内通过一致性评价的吸入仿制药尚不超过10款，并且粉雾剂（DPI）产品仍未实现零的突破吸入，创新药更是一片空白，而将生物制剂用于吸入治疗的开发更几乎是无人触及的领域。

行业有没有可能在现有创新基础上，开发出更加便捷的吸入剂型，并帮助企业延长产品生命周期？亦或是直接跳过常规的口服、注射剂型，进行更高壁垒剂型产品的开发？在吸入制剂领域具有25年开发经验的陈东浩博士近日向医药魔方分享了他的一些看法。

陈东浩博士，畅溪制药创始人，20余项国际吸入给药专利的主要发明人，不仅拥有小分子吸入制剂开发经验，还主导过蛋白、肽和小核酸（siRNA）吸入临床项目，并且是全球首例吸入siRNA药物临床项目的领导人。

开发壁垒客观存在

吸入制剂以提高药效、患者依从性以及降低副作用等优势，填补了口服、注射等给药方式的不足。无论在相对成熟的海外市场还是亟需填补空白的国内市场，扎根吸入制剂创新开发的企业凤毛麟角。吸入制剂的壁垒主要来自早期研发、临床试验与大规模生产等多方面。

医药魔方：据您的观察，吸入制剂近年来受到广泛关注的主要原因是？

陈东浩：吸入制剂是经口（鼻）吸入，通过呼吸道给药的制剂，可以细分为雾化吸入剂（NEB）、定量吸入气雾剂（MDI）、干粉吸入剂（DPI）和软雾剂（SMI）。

近年来被逐步关注的原因有很多方面，但最主要的还是吸入制剂的临床应用价值吧。临床价值至少有以下三点：

·   与普通口服制剂相比，吸入制剂起效更快，生物利用度更高，并减少药物在全身系统的暴露量，提高产品的安全性；

·   与注射剂相比，吸入制剂使用方便、无创无痛，可以提高患者依从性，减轻或避免药物不良反应；

·   针对COPD、哮喘等呼吸系统疾病，直接将药物递送至靶器官，是吸入制剂的看家本领。

医药魔方：吸入制剂在新冠疫情后产生新的应用场景也是受上述临床价值影响？

陈东浩：自新冠疫情发生后，吸入式新冠疫苗的确成为抗疫研发的重要方向。COVID-19感染往往集中在呼吸道和肺部，与注射相比，吸入给药方式既可以使药物活性分子更有效地到达肺部靶器官和组织，帮助机体产生强大的黏膜免疫，还可以降低运输储存方面的成本，解决疫苗玻璃瓶短缺等问题。

对于肺部感染疾病，通过吸入进行肺局部给药是一种值得考虑的给药方式，吸入制剂有望在疫苗和抗病毒药物中的更多潜在应用。除了呼吸系统疾病，吸入制剂也可用于其他多种疾病领域，国外已上市的产品中，亦可见在代谢性疾病、中枢神经疾病等方面的应用。

医药魔方：除了临床价值及新应用场景使其备受关注外，还有其他层面的因素吗？

陈东浩：从市场角度，国内80%~90%的吸入产品主要是靠进口，暂时还没有本土创新吸入制剂产品获批；即便是仿制药，国内按照生物等效性（BE）原则获批上市的吸入品种也不到两位数。

正是考虑到这块还存在较大的空白和发展空间，国家从政策层面也给予了吸入制剂开发诸多支持。比如在《十四五医药工业发展规划》将吸入制剂纳入创新产品和产业化技术目标之一。最近几年CDE出台一系列针对吸入制剂的指导原则和支持政策，也体现了整个环境对于吸入制剂的创新更加友好。

从投资角度，随着国内投资者的视野和认知的不断拓展和提升，越来越多投资者认识到只有投一些具有高壁垒性的项目，方可真正实现投资属性与社会价值的双重收获，因此吸入制剂细分赛道的创新机会也逐渐被更多人认可。

医药魔方：虽然国家大力倡导开发创新吸入制剂，但行业里扎根布局吸入的企业似乎凤毛麟角。是什么原因导致的？

陈东浩：这跟我国在吸入制剂领域起步晚有很大原因，其中技术壁垒是掣肘之一。与口服制剂和注射剂不同的是，吸入制剂包括药物和给药装置两部分。其最终药效会受药物粒子（粒径、空气动力学参数、晶形及颗粒的表面特征）及给药装置（药械结合和装置材料的特性）及使用者呼吸特征参数的多重影响。 

在开发过程中，除受到使用者呼吸相关参数的影响之外，对干粉吸入剂而言，在制剂配方和工艺筛选及优化的过程中，研究者必须充分考虑吸入器装置设计及由此引发的粉雾剂颗粒与吸入装置在一定呼吸气流情况下的相互作用和装置材料特性对最终干粉吸入剂颗粒在肺部的沉积分布的影响。

根据不同药物作用原理，研究者不仅需要找到药物在肺部最佳位置沉积的合适粒径，还要考虑不同分散状态（分子、胶体、微晶等）对其在肺部沉积产生的不同影响。在传统的粉碎混合制剂工艺中，我们还需要针对结合载体，调整合适的工艺参数，如乳糖的粗糙度等等，来保证药物颗粒在混合和灌装过程中的流动性、以及递送时候在恰当的冲击力下与载体颗粒的分离。

医药魔方：由于涉及诸多参数调整，相比于常规口服或注射制剂开发，吸入制剂似乎要复杂很多？

陈东浩：吸入制剂是一种药械互动的特殊制剂，对药械的联动性要求很高，这点在干粉吸入剂（DPI）产品开发中表现得尤为突出。DPI的物理稳定性好，在常温下就能保存，也是应用最广的吸入制剂，2021年全球吸入制剂市场销售金额近半数来自于干粉吸入剂。 

由于DPI每次吸气后的给药量理论上会随使用者呼吸参数的变化而变化，因此在开发过程中，无论是在临床试验给药、还是真实世界中的患者用药，必须保证装置每次释放剂量都相对稳定，这对装置性能、结构设计、质量控制等方面皆有较高要求。其成功开发，是需要科学与工程艺术的完美结合。

另外，吸入制剂是一门交叉学科的综合集成运用，除了常规的药学、药剂、药理、临床等背景，还需要流体力学、机械工程、材料工程、化学工程、计算机工程等方面的人才。过去我国在吸入制剂复合型研发人才这块的积淀较为薄弱，所以发展相对缓慢。最近这几年，在畅溪和其他几家同行的共同努力下，跨专业研发人才基础越来越扎实，可以做的事情也就越来越多。

广阔空间尽在眼前

时至今日，国内尚未有本土企业开发的吸入制剂创新药上市。作为国内较早“吃螃蟹”的企业之一，在目前还处于“空白”的创新吸入制剂领域，畅溪制药又有怎样的一套逻辑和打法？

医药魔方：您回国创立畅溪，除了跟吸入制剂这块的应用潜力相关，还有其他原因吗？

陈东浩：之所以选择在吸入制剂领域创业，主要是因为之前在此领域沉淀了一些实践经验和方法论。畅溪制药创立于2015年，是我的第二次正式创业。

第一次创业是在1997年中，以创始科学家和联合创始人身份加入MIT教授Robert Langer和Havard教授David A. Edwards创立的AIR（Advanced inhalation Research）。一年半后，AIR便被上市公司 Alkermes以1.5亿美元全资收购。随后我也加入Alkermes担任CMC负责人，主导过2款吸入产品的早期开发，其中一款是与礼来合作开发的吸入式胰岛素项目做到临床II期。

2006年，我加入当时全球顶尖的小核酸企业Alnylam担任研发总监，帮他们建立siRNA给药平台，并作为项目负责人在全球开展了首个吸入siRNA药物的临床试验。

中国有句古话叫“父母在，不远游”，从1990年去瑞士留学到2010年，我已经在外远游整整20年。趁着当时父母亲健在，觉得是时候回国做点什么。可能跟我是浙江人也有一定关系，始终认为创业是一场充满乐趣的事。因为离开太久对国内近况不是很熟悉，我在朋友建议下选择了“软着陆”的方式。恰逢彼时西班牙家族药企凯茂集团（Chemo）寻找中国区总经理，我的背景刚好适合就接受了这份工作。三年聘用期满后，考虑到已经有了一定积累，也获得在国内做新药的资源，便没有选择续聘。

特别幸运，在人生不同阶段陆续结识了几位创业伙伴，虽然他们一开始没有太多交集，但随着对创业认知及心理预期达到一致后，就自然而然地走到一起。对于创业这件事，个人看法是决定创业前，物质和思想上的准备工作得先做足，这样才可能会有“破釜沉舟”的勇气。医药行业是一个长周期持续投入的过程，创业风险和回报都是远高于其他行业，只有不惧“明天的面包”，方可有底气尝试，并真正创立一番事业。

医药魔方：创业7年来，畅溪在吸入制剂领域做了哪些工作？

陈东浩：畅溪成立之初，国内干粉粉雾剂这块的研发、配套和政策方面人才相对较为薄弱，因此我们当时的首要任务是打磨一支精湛的吸入制剂研发队伍。

与其他剂型开发有所差异，吸入剂型涉及的学科面更广，学科跨度极大。对来自不同背景研发人员的管理，是一套非常有逻辑性的系统工作。“弯道超车”是很难把团队搭起来的，针对其中每个关键节点，都有一套方法论。上游环节工作没做好，将直接体现在下一个环节的工作中。

当队伍逐渐磨合好了，我们在此基础上搭建了两个独有的技术平台：制剂开发平台和器械（吸入器设计）平台。这两个平台之间是相辅相成，可以从局部和整体两个角度来优化，已经帮助我们以较快速度实现制剂筛选、器械设计优化、药械合一产品的开发，同时也为我们未来10年开发计划提供了有力保障。

当我们把技术平台跑通后，根据未被满足的市场需求，自然而然就有了一系列产品管线。除了商业化在即的吸入仿制药外，我们管线里已经有6个创新药项目处于不同的研发阶段。为了保证这些产品后续落地应用，我们提前搭建了商业化制剂研发、生产和检测一体化平台，并设计了符合国际化标准的GMP产房，计划于明年初投入使用。

医药魔方：除了已经在研的6个创新药项目，还有哪些创新设想/规划？

陈东浩：畅溪的DNA就是做创新药，我们目前主要从吸入制剂“药械互动”特征出发，按照“两轮驱动”的方式来开展，即从药物和装置两个角度做着手。装置这块主要涉及到工程、材料和流体流动方面相关认知与技能，我们已经摸得比较清楚了，是我们的基本盘，也很乐于和同行分享我们在这块的积累。

在药物开发上，我们上市从新分子、新剂型以及新适应症这几方面着手。

· 新分子。畅溪在新分子发现上思路比较开放，也乐于与在这方面优势见长的企业进行深度合作。我们团队长期以来在利用喷雾干燥技术开发蛋白、小核酸和生物大分子方面的商业化生产经验，或可极大地避免这些新分子商业化路上的众多“坑”和“洼地”，从而建立更具竞争力的创新吸入剂产品管线。

· 新剂型。主要是针对一些“老药新用”的产品，从原料、配方或工艺等角度，探索是否具备将原有剂型改为吸入剂型的潜力，从而延长产品生命周期。同时随着生物新分子出现，做成口服制剂挑战较大，吸入可能会成为注射之外更优给药方式。

· 新适应症。除了常规呼吸系统疾病之外，还可以探索在帕金森氏症、焦虑症等慢性的中枢神经系统疾病领域的应用。从呼吸系统疾病的仿制药向更多适应症领域的创新药拓展，也是我们正在进行的重点工作。

虽然创新型吸入制剂的监管审评这块基本是case by case，有待形成共识，我们也会继续保持与做吸入制剂的同道们以及监管机构的密切交流，共同推动该领域的发展。提升创新型吸入剂在中国及全球的可及性，为患者带来更为优效、便捷的治疗方案的选择，是我们药物开发者最朴素的想法。

文章来源：医药魔方  作者：医药魔方